早衰因子及其突变对BACE1活性调控的研究

阿尔兹海默症（Alzheimer’s Disease,AD）是一种以记忆力减退、认知功能障碍为特征的中枢神经系统退行性疾病,其典型病理特征为神经元胞外沉积的大量β淀粉样蛋（Amyloidβpeptide,Aβ）而形成的老年斑。Aβ是由β-淀粉样前体蛋白（Amyloid precursor protein,APP）通过β-分泌酶（beta-site amyloidβprecursor protein cleaving enzyme1,BACE1）和γ-分泌酶有序切割产生的。而γ-分泌酶的活性中心早衰因子（Presenilin1,PS1）对BACE1的调控作用,可能对Aβ的产生发挥重要的作用。通过Western Blot和Real Time PCR的方法探讨了PS1缺失情况下,BACE1的表达水平以及活性,结果显示在MEF PS1敲除细胞中,BACE1的表达水平会显著下降,对APP的水解切割能力也会显著下调,当瞬时转染PS1后,这种现象会被翻转,BACE1的表达水平和mRNA水平均会显著上调。同时还发现在加入γ-分泌酶抑制剂L-685,458后,也可以很好的翻转MEF PS1^-/-PS2^-/-细胞中瞬时过表达PS1后所产生的影响。PS1突变L166P和Q223R可以显著性的增加APP的水解切割过程以及BACE1的表达水平以及活性,当加入γ-分泌酶抑制剂L-685,458后,能显著性的抑制PS1突变对BACE1的表达水平,活性以及mRNA水平。以上结果表明,PS1能够调控BACE1的表达水平,进而影响Aβ的产生。